Как и другие лекарственные средства, Орлистат может вызывать нежелательные реакции, и в клинических исследованиях наиболее частые побочные действия были связаны именно с желудочно-кишечным трактом, поскольку они напрямую обусловлены механизмом действия вещества. К часто наблюдавшимся реакциям относятся жиросодержащие выделения, метеоризм, императивные позывы на дефекацию, жирный или маслянистый стул, маслянистое опорожнение кишечника, учащенная дефекация и недержание кала. Как правило, эти симптомы появляются в течение первых 3 месяцев терапии, и около половины эпизодов продолжаются менее недели, хотя у отдельных пациентов побочные эффекты со стороны ЖКТ могут сохраняться до 6 месяцев и дольше. Помимо этого, отмечались боль и дискомфорт в животе, тошнота, головная боль, боль в спине, повышенная утомляемость и ряд других менее частых реакций. По результатам пострегистрационного наблюдения также сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, гиперчувствительности (зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия), снижении уровня протромбина при одновременном приеме антикоагулянтов, гипотиреозе на фоне совместного приема с левотироксином, оксалатной нефропатии, панкреатите и желудочно-кишечных кровотечениях.