Для оценки безопасности эренумаба в течение 12 недель после начала лечения по сравнению с плацебо были объединены данные 2 клинических исследований II фазы и 2 клинических исследований III фазы у пациентов с мигренью.
В целом, в эти исследования было включено 2656 пациентов (1613 получали эренумаб, 1043 – плацебо). Из них 893 пациентов получали эренумаб в дозе 70 мг и 507 – в дозе 140 мг.
Общая выборка для оценки безопасности, учитывающая продолжающиеся открытые фазы дополнительных исследований, включает 2537 пациентов (2310,3 пациенто-лет), получивших по крайней мере 1 дозу эренумаба: 2066 пациентов получали препарат по крайней мере 6 месяцев, а 1213 пациентов – по крайней мере 12 месяцев.
Сводные данные по нежелательным реакциям (НР)
Все НР, зарегистрированные у пациентов, получавших эренумаб в 12-недельный плацебо-контролируемый период клинических исследований, приведены в таблице 1. Большинство НР были легкой или средней степени тяжести.
Ниже НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, и перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» – ≥10%, «часто» – ≥1 - <10%, «нечасто» – ³0,1% – <1%, «редко» – ≥0,01 – <0,1%, «очень редко» – <0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна» – не может быть определена по имеющимся данным. В пределах каждой частотной категории НР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Таблица 1. НР, возникавшие на фоне применения эренумаба
|
Системно-органный класс
|
НР
|
Категория частоты
|
|
|
|
|
Нарушения со стороны иммунной системы
|
Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, отек и крапивницу
|
Часто
|
|
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения
|
Реакции в месте введения a
|
Часто
|
|
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Запор
|
Часто
|
|
|
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
|
Мышечный спазм
|
Часто
|
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
|
Зудb
|
Часто
|
|
a Термин «реакции в месте введения» включает в себя несколько предпочтительных терминов, в частности боль в месте введения и эритема в месте введения.
b Термин «зуд» включает такие предпочтительные термины, как генерализованный зуд, зуд и зудящая сыпь.
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции в месте введения
В объединенном анализе 12-недельного плацебо-контролируемого периода клинических исследований наиболее частыми реакциями в месте введения у пациентов, получавших эренумаб, были боль в месте введения, эритема в месте введения и зуд в месте введения. Большинство реакций в месте введения были 1 степени тяжести (легкие) и проходящие. Как правило боль в месте инъекции проходит в течение 1 часа после инъекции. У одного пациента, получившего эренумаб в дозе 70 мг п/к, препарат был отменен в связи с развитием сыпи в месте введения. Ни у одного из пациентов, получавших эренумаб в дозе 140 мг п/к, препарат не был отменен по причине реакций в месте введения по данным 12-недельного плацебо-контролируемого периода исследований.
Иммуногенность
Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, эренумаб может вызывать иммунный ответ. Иммуногенность оценивали с использованием метода иммуноанализа для обнаружения связывающих антител против эренумаба. Для пациентов, в сыворотках которых при скрининговом иммуноанализе были обнаружены антитела к эренумабу, проводили биологический анализ in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.
В 4 исследованиях профилактического лечения мигрени на протяжении двойной слепой фазы исследования частота образования антител к эренумабу у пациентов, получавших эренумаб в дозе 70 мг и 140 мг, составила 6,3% (56/884, при этом у 3 пациентов нейтрализующая активность определялась in vitro) и 2,6% (13/504, при этом in vitro нейтрализующая активность не определялась ни у одного пациента). Образование антител к эренумабу не влияло на его эффективность или безопасность.
Определяемая частота образования антител к лекарственному препарату в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, частота обнаружения в сыворотке крови антител (в том числе, нейтрализующих) может зависеть от целого ряда факторов, к которым относятся метод анализа, способ и время получения образцов, сопутствующие терапия и заболевания. По этим причинам сравнение частоты образования антител к эренумабу с частотой образования антител к другим препаратам может привести к неверным выводам.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Фармакодинамика В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности однократного в/в введения эренумаба в дозе 140 мг у пациентов со стабильной стенокардией не отмечалось снижения переносимости физической нагрузки при нагрузочной ЭКГ-пробе (на тредмил-тесте) по сравнению с плацебо и усугубления ишемии миокарда. Клинические данные Эренумаб оценивался в 3 базовых исследованиях по изучению профилактического лечения эпизодической и хронической мигрени. В исследования были включены пациенты с мигренью с аурой или без ауры в анамнезе в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (the International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Эренумаб продемонстрировал статистически и клинически значимые улучшения ключевых показателей эффективности по сравнению с плацебо. Хроническая мигрень В клиническом исследовании пациентов с хронической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения количества дней с мигренью в течение месяца (ДММ) к 3 месяцу по сравнению с таковым показателем до лечения эренумабом (исходный уровень). Вторичными показателями эффективности служили снижение количества ДММ на 50-100% относительно исходного уровня (ответ ≥50%), изменение относительно исходного уровня количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени. На рисунке 1 и в таблице 1 приведены ключевые результаты исследования. Анализ ежемесячных изменений показал, что среднемесячное количество дней с мигренью снизилось по сравнению с плацебо уже в первый месяц, а последующий анализ еженедельных изменений показал, что эффект эренумаба развивался уже на первой неделе после инъекции. Рисунок 1. Динамика изменения количества ДММ относительно исходного уровня у пациентов с хронической мигренью. Представлены среднеквадратичные средние значения и 95%-ные доверительные интервалы. Все p-значения для разницы в среднеквадратичных средних между группами эренумаба и плацебо, которые оценивали в месяц 3 (главный показатель эффективности), составляли <0,001. Таблица 1. Конечные точки эффективности в месяц 3 в исследовании у пациентов с хронической мигренью. Эренумаб 70 мг (n=188) Эренумаб 140 мг (n = 187) Плацебо (n = 281) Межгрупповая разница/ Отношение шансов pa ДММ Среднее изменениеb -6,64 -6,63 -4,18 70 мг -2,46 (-3,52; -1,39) < 0,001 (95% ДИ) (-7,47; -5,81) (-7,45; -5,80) (-4,86; -3,50) 140 мг -2,45 (-3,51; -1,38) Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥ 50% % 39,9 41,2 23,5 Отношение шансовc 70 мг 2,18 (1,46; 3,27) < 0,001 (95% ДИ) 140 мг 2,34 (1,56; 3,51) Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥ 75%d % 17,0 20,9 7,8 Отношение шансов 70 мг 2,43 (1,36; 4,33) Не применимо (95% ДИ) 140 мг 3,13 (1,78; 5,48) Количество дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрениe Среднее изменениеb -3,45 -4,13 -1,58 70 мг -1,86 (-2,60; -1,13) < 0,001 (95% ДИ) (-4,02; -2,87) (-4,70; -3,56) (-2,05; -1,11) 140 мг -2,55 (-3,28; -1,82) Результаты субъективных ответов пациентов HIT 6 Среднее изменениеb -5,6 -5,6 -3,1 70 мг -2,5 (-3,7; -1,2) (95% ДИ) (-6,5; -4,6) (-6,5; -4,6) (-3,9; -2,3) 140 мг -2,5(-3,7; -1,2) Не применимо Суммарный показатель MIDAS Среднее изменениеb -19,41 -19,76 -7,54 70 мг -11,86 (-19,34; -4,39) (95% ДИ) (-25,19; -13,62) (-25,56; -13,97) (-12,40; -2,69) 140 мг -12,22 (-19,64; -4,75) Не применимо ДИ – доверительный интервал; ДММ – количество дней с мигренью в течение месяца. a Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми. b Cреднеквадратичное среднее изменение к месяцу 3 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, среднемесячное значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион [Северная Америка или Европа] и злоупотребление лекарственными препаратами [имеется или отсутствует]), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа—плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили. c Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ≥50% к 3 месяцу основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа. d Апостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили. e К специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина. У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии, разница в сокращении ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составляла -3,3 дня (95% ДИ: -4,6; -2,1), а между дозой 70 мг и плацебо – -2,5 дня (95% ДИ: -3,8; -1,2). У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на два или более метода профилактической терапии, разница ДММ составляла -4,3 дня (95% ДИ: -5,8; -2,8) между дозой 140 мг и плацебо и -2,7 дня (95% ДИ: -4,2; -1,2) между дозой 70 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, получавших эренумаб, которые достигли по меньшей мере 50% сокращения ДММ, была выше по сравнению с группой плацебо среди пациентов, не достигших клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии (40,8% для дозы 140 мг и 34,7% для дозы 70 мг против 17,3% для плацебо), с отношением шансов 3,3 (95% ДИ: 2,0; 5,5) для дозы 140 мг и 2,6 (95% ДИ: 1,6; 4,5) для дозы 70 мг. У пациентов, не достигших клинического ответа после применения двух или более методов профилактической терапии, доля составила 41,3% для дозы 140 мг и 35,6% для дозы 70 мг против 14,2% для плацебо с отношением шансов 4,2 (95% ДИ: 2,2; 7,9) и 3,5 (95% ДИ: 1,8; 6,6) соответственно. Эпизодическая мигрень В клиническом исследовании пациентов с эпизодической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения среднемесячного количества дней с мигренью в течение месяцев 4-6 относительно исходного уровня. Вторичными показателями эффективности служили снижение на 50-100% относительно исходного уровня среднего количества ДММ (ответ ≥50%), изменение относительно исходного уровня среднего количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени, и изменение относительно исходного уровня показателей по двум доменам опросника MPFID (Дневник влияния мигрени на физическую активность), связанных с ухудшением физического состояния (УФС) и повседневной активностью (ПА). Опросник MPFID — это инструмент для оценки исходов, сообщаемых пациентами, который позволяет измерить влияние мигрени на физическое функционирование (физическую активность). Он содержит 13 пунктов для оценки влияния мигрени в течение прошедших 24 часов на два аспекта физического функционирования, представляющих интерес — влияние на повседневную активность (ПА: 7 пунктов, например трудности с выполнением действий, требующих концентрации внимания) и ухудшение физического состояния (УФС: 5 пунктов, например трудности с выполнением действий, требующих физических усилий), а также один общий пункт для оценки влияния на повседневную активность в целом. Пациенты ежедневно оценивают время, в течение которого они ощущали влияние мигрени, или уровень затруднений, связанных с мигренью. Показатели по шкале MPFID за месяц усредняются по дням с мигренью и без мигрени; при этом чем выше показатель, тем в большей степени мигрень влияет на домены ПА и УФС. На рисунке 2 и в таблице 2 приведены ключевые результаты исследования. Рисунок 2. Динамика изменения количества дней с мигренью в течение месяца относительно исходного уровня в исследовании пациентов с эпизодической мигренью. Таблица 2. Конечные точки эффективности в месяцы 4–6 исследования пациентов с эпизодической мигренью. Эренумаб 70 мг (n = 312) Эренумаб 140 мг (n = 318) Плацебо (n = 316) Межгрупповая разница/ Отношение шансов p‑значениеa Количество дней с мигренью в течение месяца (ДММ) Среднее изменениеb -3,23 -3,67 -1,83 70 мг 1,40 (-1,88; -0,92) < 0,001 95% ДИ (-3,58; -2,88) (-4,02, -3,33) (-2,18, -1,48) 140 мг -1,85 (-2,33; -1,37) Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥ 50% % 43,3 50,0 26,6 Отношение шансовc 70 мг 2,13 (1,52; 2,98) < 0,001 95% ДИ 140 мг 2,81 (2,01; 3,94) Пациенты, у которых показатель ДММ изменился на ≥ 75%d % 20,8 22,0 7,9 Отношение шансов 70 мг 3,14 (1,91; 5,18) Не применимо 95% ДИ 140 мг 3,35 (2,05; 5,49) Количество дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрениe Среднее изменениеb -1,13 -1,61 -0,20 70 мг -0,94 (-1,23; -0,64) < 0,001 95% ДИ (-1,34; -0,92) (-1,83; -1,40) (-0,41; 0,02) 140 мг -1,42 (-1,71; -1,12) Показатель по домену ухудшения физического состояния шкалы MPFID Среднее изменениеb -4,24 (-5,02; -3,45) -4,81 -2,38 70 мг -2,22 (-3,28; -1,16) < 0,001 95% ДИ (-5,59; -4,03) (-3,16; -1,59) 140 мг -2,43 (-3,51; -1,35) Влияние на показатель по домену повседневной активности шкалы MPFID Среднее изменениеb -5,52 (-6,28; -4,75) -5,86 -3,30 -2.22 (-3.28, -1.16) -2,57 < 0,001
95% ДИ
(-6,62; -5,10)
(-4,06; -2,53)
(-3,62; -1,51)
HIT 6
Среднее изменение
-6,7
-6,9
-4,6
70 мг
-2,1 (-3,0; -1,1)
Не применимо
95% ДИ
(-7,4; -6,0)
(-7,6; -6,3)
(-5,3; -4,0)
140 мг
-2,3 (-3,2; -1,3)
Суммарный показатель MIDAS
Среднее изменение
-6,7
-7,5
-4,6
70 мг
-2,1 (-3,3; -0,9)
Не применимо
95% ДИ
(-7,6; -5,9)
(-8,3; -6,6)
(-5,5; -3,8)
140 мг
-2,8 (-4,0; -1,7)
Ответ по домену ухудшения физического состояния шкалы MPFID
%f
39,1
42,5
30,1
Отношение шансов
95% ДИ
70 мг
1,49 (1,07; 2,08)
140 мг
1,73 (1,24; 2,40)
Ответ по влиянию на показатель по домену повседневной активности шкалы MPFID
% f
49,0
50,3
34,5
Отношение шансов
95% ДИ
70 мг
1,83 (1,33; 2,52)
140 мг
1,93 (1,40; 2,67)
ДИ – доверительный интервал; ДММ – количество дней с мигренью в течение месяца; MPFID — дневник влияния мигрени на физическую активность
a Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.
b Среднеквадратичное среднее изменение в месяцы 4-6 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион [Северная Америка или другой] и применение в прошлом лекарственных препаратов для профилактики мигрени [применялись, применялись в прошлом, применяются в настоящее время в качестве сопутствующих препаратов]), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа—плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.
c Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ≥50% в месяцы 4-6 основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.
d Апостериорный анализ; никакой проверки гипотезы не проводили.
e К специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.
f Снижение на ≥5 среднего месячного показателя УФС и ПА по сравнению с исходным показателем.
У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактического лечения, разница сокращения ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составила -2,5 (95% ДИ: -3,4; -1,7) и между дозой 70 мг и плацебо -2,0 (95% ДИ: -2,8; -1,2). Также доля пациентов, у которых достигнуто сокращение ДММ на 50% была больше по сравнению с группой плацебо (39,7% для 140 мг и 38,6% для 70 мг, при отношении шансов 3,1 [95% ДИ: 1,7; 5,5] и 2,9 [95% ДИ: 1,6; 5,3] соответственно).
